Narodowe Centrum Nauki przyznało niemal 15 milionów złotych w ramach programów OPUS 30 i SONATA 21 projektom indywidualnym naukowców GUMed, takim, których przebieg będzie koordynowała Uczelnia oraz tym, w których będzie partnerem.
W ramach projektów indywidualnych grant otrzymali:
dr hab. Mariola Olkowicz (2 654 500 zł) OPUS 30: Znaczenie syntezy de novo ceramidów w patogenezie kardiometabolicznego fenotypu HFpEF: od mechanizmów molekularnych do potencjału terapeutycznego strategii normalizujących poziom ceramidów
Tematyka projektu dr hab. Marioli Olkowicz dotyczy roli ceramidów, bioaktywnych lipidów, w patofizjologii i postępie klinicznym niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF), ze szczególnym uwzględnieniem ich potencjału jako biomarkerów diagnostycznych i celów terapeutycznych. W przedstawionym projekcie zostaną scharakteryzowane zmiany w metabolizmie ceramidów u pacjentów z HFpEF, a w sposób szczególny zostanie wskazany profil specyficzny dla fenotypu kardiometabolicznego. Zidentyfikowane sygnatury lipidowe zostaną również powiązane ze zmianami w proteomie zapalnym oraz odpowiednimi wariantami genetycznymi aby wykazać czy istnieje zależność przyczynowo-skutkowa pomiędzy wzmożoną biosyntezą ceramidów/akumulacją tkankową bądź systemową a rozwojem/progresją HFpEF. Ponadto, w badaniach mechanistycznych z wykorzystaniem mysiego modelu, który naśladuje patofizjologię kardiometabolicznej odmiany HFpEF występującej u ludzi (HFD/L-NAME) zostaną zidentyfikowane zaangażowane patomechanizmy oraz przetestowane wybrane interwencje farmakologiczne, w tym hamujące aktywność szlaku syntezy de novo ceramidów.
dr hab. Jacek Jasiecki (2 528 098 zł) OPUS 30: Rola butyrylocholinoesterazy w molekularnych mechanizmach patogenezy choroby Alzheimera
Choroba Alzheimera jest najczęstszą przyczyną demencji, która dotyka milionów ludzi na całym świecie i stanowi jedno z największych wyzwań współczesnej medycyny. W związku ze starzeniem się społeczeństwa liczba osób dotkniętych tym schorzeniem stale rośnie, a skuteczna terapia hamująca jego rozwój wciąż nie jest znana. Celem projektu jest zbadanie molekularnych procesów prowadzących do rozwoju choroby Alzheimera oraz identyfikacja nowych potencjalnych celów terapeutycznych. Projekt koncentruje się na butyrylocholinoesterazie (BChE) – enzymie obecnym w blaszkach amyloidowych, które są charakterystycznym elementem patologii tej choroby. Dotychczasowe wyniki zespołu wskazują, że w stanie zapalnym w mózgu może powstawać nietypowa, wydłużona forma BChE. Jej fragmenty mogą sprzyjać tworzeniu się szkodliwych agregatów białkowych i włókien amyloidowych, przyspieszając proces neurodegeneracji. W ramach projektu badacze będą analizować rolę BChE oraz mechanizmy regulujące stan zapalny w mózgu. Uzyskane wyniki pozwolą lepiej zrozumieć przebieg choroby Alzheimera i mogą otworzyć drogę do opracowania nowych metod diagnostycznych i terapeutycznych, dając nadzieję na skuteczniejszą walkę z tym wyniszczającym schorzeniem.
dr hab. Wiktoria Struck-Lewicka (2 399 739 zł) OPUS 30: Sygnatury metabolomiczne jako wskaźniki kardiomiopatii w genetycznie uwarunkowanych chorobach aorty piersiowej oraz w przewlekłej niewydolności serca
Celem projektu jest identyfikacja i walidacja sygnatur metabolomicznych związanych z rozwojem kardiomiopatii u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi chorobami aorty piersiowej. Badania mają na celu opracowanie nowych modeli diagnostyczno-prognostycznych, integrujących dane metabolomiczne z danymi genetycznymi, obrazowymi i biochemicznymi. W projekcie analizowane będą profile metabolitów (acylokarnityn, lizofosfatydylocholin i nukleozydów) z próbek osocza oraz egzosomów. W kolejnym etapie wyselekcjonowane sygnatury metabolomiczne będą monitorowane u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca leczonych inhibitorami SGLT typu 2 w celu określenia ich roli w modulowaniu zmienionego metabolizmu mitochondrialnego w komórkach serca w zależności od zastosowanej terapii. Projekt realizowany będzie przy udziale badaczy z: Katedry i Kliniki Kardiologii Dziecięcej i Wad Wrodzonych Serca GUMed – dr Lidii Woźniak-Mielczarek; Katedry i Zakładu Biochemii oraz Centrum Kardioonkologii Doświadczalnej GUMed – dr hab. Barbary Kutryb-Zając, prof. uczelni; Katedry i Zakładu Diagnostyki Chorób Serca GUMed – prof. Marcina Hellmanna i dr Marii Tarnawskiej; Zakładu Medycyny Rodzinnej GUMed – dr Piotra Gutknechta, oraz we współpracy z Centre of Metabolomics and Bioanalysis (CEMBIO), San Pablo University w Madrycie. Realizacja projektu może przyczynić się do lepszego poznania mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za rozwój kardiomiopatii jak również do pogłębienia wiedzy o roli metabolizmu mitochondrialnego w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych.
dr Mateusz Czajkowski (1 201 700 zł) SONATA 21: Biomarkery i mechanizmy odpowiedzi na skojarzoną chemioterapię, leczenie anty-EGFR i immunoterapię (PD-1/PD-L1) w zaawansowanym raku prącia
Projekt dotyczy raka płaskonabłonkowego prącia, rzadkiego, ale agresywnego nowotworu, w którego zaawansowanej postaci skuteczność dostępnych metod leczenia pozostaje ograniczona. Obecnie podstawą terapii są schematy chemioterapii oparte na cisplatynie i taksanach, jednak trwałe odpowiedzi na leczenie nie są częste, a w praktyce klinicznej brakuje zwalidowanych biomarkerów pozwalających przewidzieć, którzy pacjenci odniosą największą korzyść z intensywnego leczenia skojarzonego. Celem projektu jest poznanie biologicznych mechanizmów odpowiedzi i oporności na leczenie łączące chemioterapię opartą na cis-platynie, terapię ukierunkowaną na receptor EGFR oraz immunoterapię związaną z blokadą szlaku PD-1/PD-L1. Badacze będą analizować zarówno cechy samego nowotworu, m.in. aktywność szlaku EGFR–PI3K/mTOR, status TP53, ekspresję PD-L1, p16/HPV, Nectin-4 i Trop-2, jak i elementy mikrośrodowiska immunologicznego guza, w tym naciek limfocytów CD3/CD8 oraz profil cytokinowy. Projekt ma charakter translacyjny i łączy analizę materiału klinicznego z badaniami eksperymentalnymi. W ramach prac zaplanowano pogłębione profilowanie molekularne i immunologiczne kohort pacjentów z Polski oraz z MD Anderson Cancer Center w Houston, badania mechanistyczne prowadzone na unikatowych liniach komórkowych raka prącia TK01–TK05, a także walidację wyników w immunokompetentnym modelu zwierzęcym. Realizacja projektu została zaplanowana na 36 miesięcy. Spodziewanym efektem badań będzie opracowanie złożonego panelu biomarkerów, który w przyszłości może pomóc w lepszej kwalifikacji pacjentów do określonych strategii terapeutycznych. Wyniki projektu mogą również dostarczyć podstaw do projektowania kolejnych badań klinicznych, ukierunkowanych na leczenie zaawansowanego raka prącia w grupach pacjentów wyodrębnionych na podstawie profilu molekularnego i immunologicznego guza. Projekt realizowany będzie także we współpracy z partnerami zagranicznymi, w tym z MD Anderson Cancer Center w Houston oraz ośrodkami w Niemczech.
Dwa projekty będą realizowane z partnerami. Pierwszy z nich z Instytutem Genetyki Człowieka Polskiej Akademii Nauk, GUMed otrzyma w ramach tego projektu 2 570 437 zł, a jego kierownikiem jest dr hab. Aleksandra Markiewicz: Wieloomiczna charakterystyka heterogenności przemiany epitelialno-mezenchymalnej (EMT) w raku piersi w kontekście identyfikacji celów terapeutycznych.
Projekt ma na celu zbadanie heterogenności procesu związanego z wysoką agresywnością nowotworów – EMT i konsekwencji jego odwrócenia we wszystkich podtypach molekularnych raka piersi. W ramach projektu oceniona zostanie również skuteczność połącznia leków epigenetycznych i związków hamujących ścieżki sygnałowe indukujące EMT do przywracania agresywnym mezenchymalnym komórkom nowotworowym fenotypu epitelialnego. Z wykorzystaniem narzędzi biologii molekularnej i bioinformatycznych zbadane zostaną konsekwencje odwrócenia EMT na charakterystykę komórek nowotworowych, w tym selektywną translację mRNA, ucieczkę spod kontroli układu odpornościowego oraz wrażliwość na radioterapię i zdolność do naprawy zniszczeń w DNA. Badania będą prowadzone zarówno na próbkach klinicznych (analiza guzów pierwotnych techniką transkryptomiki przestrzennej) jaki i w modelach in vitro (hodowle komórkowe 3D, ko-kultury komórek nowotworowych z komórkami układu odpornościowego). Uzyskane wyniki mają pomóc w lepszym zrozumieniu mechanizmów agresywności raka piersi i wskazać potencjalne strategie terapii skojarzonych ukierunkowanych na ograniczenie rozsiewu, poprawę odpowiedzi na radioterapię oraz zwiększenie rozpoznawania komórek nowotworowych przez układ odpornościowy.
Projekt realizowany jest w konsorcjum z Instytutem Genetyki Człowieka PAN (pod kierownictwem dr. Szymona Hryhorowicza) oraz w ścisłej współpracy z naukowcami z GUMed:
- Zakładu Onkologii Translacyjnej (dr Paulina Nastały)
- Zakładu Patomorfologii (dr Michał Bieńkowski, dr Marta Popęda)
- Katedry i Kliniki Onkologii i Radioterapii (dr hab. Bartłomiej Tomasik, dr Joanna Kamińska, dr Michał Posiewnik)
- Pracowni Immunologii Doświadczalnej (dr Maria Skrzypkowska)
oraz innymi jednostkami krajowymi i zagranicznymi:
- Zakład Patologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (dr Marcin Braun)
- Laboratorium Metabolizmu RNA Komórek Macierzystych, Międzynarodowy Instytut Mechanizmów i Maszyn Molekularnych PAN (dr hab. Maciej Cieśla)
- Indian Institute of Science, India (dr Mohit Kumar Jolly)
Kolejny projekt będzie realizowany wspólnie z Politechniką Gdańską, kierownikiem jest prof. Krzysztof Łukaszuk, a finansowanie dla GUMed wyniosło 3 114 500 zł: Zanieczyszczenia środowiska a starzenie rozrodcze – wpływ tlenoterapii i probiotyków na zdrowie reprodukcyjne kobiet.
W środowisku życia człowieka występuje wiele związków chemicznych zdolnych do zakłócania funkcji hormonalnych. Do substancji szczególnie niekorzystnych dla zdrowia rozrodczego należą tzw. związki endokrynnie czynne (EDC), takie jak bisfenole, ftalany czy organofosforowe substancje opóźniające palność, a także metale ciężkie, m.in. ołów, kadm, arsen i rtęć. Wyniki wielu badań wskazują, że zanieczyszczenia te mogą znacząco przyspieszać proces starzenia rozrodczego, prowadząc do utraty puli pęcherzyków jajnikowych, obniżenia jakości oocytów oraz gorszych wyników procedur in vitro. Pomimo rosnącej wiedzy o wpływie EDC i metali, wciąż brakuje danych pozwalających ocenić, czy niekorzystne zmiany wywoływane przez te zanieczyszczenia można spowolnić poprzez ukierunkowane interwencje wspierające mechanizmy regeneracyjne, przeciwutleniające i detoksykacyjne organizmu. Wstępne doniesienia sugerują, że tlenoterapia hiperbaryczna (HBOT) może poprawiać ukrwienie jajnika, zwiększać dostępność tlenu i zmniejszać stres oksydacyjny, natomiast wybrane probiotyki wykazują zdolność wiązania metali, ograniczania wchłaniania toksyn oraz modulowania reakcji zapalnych. Stąd też, można przypuszczać, że mogą one potencjalnie łagodzić szkodliwe skutki biologiczne narażenia na EDC i metale, jednak jak dotąd nie zostały zweryfikowane w badaniach klinicznych. Celem projektu jest ocena, czy HBOT i/lub probiotyki mogą wspierać funkcje jajników oraz ograniczać skutki narażenia na wybrane związki EDC i metale u kobiet w wieku 35–45 lat z obniżoną rezerwą jajnikową, poddawanych procedurom in vitro. Parametry rozrodcze (AMH - hormon antymüllerowski, liczba pęcherzyków antralnych, jakość oocytów, parametry endometrium) oraz markery stresu oksydacyjnego zostaną ocenione równolegle ze stężeniami wybranych związków EDC – takich jak (i) bisfenol A i jego analogi, (ii) wybrane ftalany, (iii) estry organofosforowe, (iv) filtry UV – oraz metali (rtęć, kadm, ołów, arsen) oznaczonych w surowicy i płynie pęcherzykowym — bezpośrednim środowisku dojrzewającej komórki jajowej. Uczestniczki zostaną losowo przydzielone do jednej z czterech grup interwencyjnych (i) HBOT, (ii) probiotyki, (iii) terapia łączona HBOT + probiotyki lub (iv) do grupy kontrolnej. Analiza zmian przed i po interwencji pozwoli określić, czy zastosowane działania prowadzą do obniżenia stężenia EDC/metali oraz poprawy funkcji jajników i wyników IVF. Analiza zanieczyszczeń zostanie przeprowadzona z użyciem zaawansowanych technik chromatograficznych. Ważnym i innowacyjnym elementem projektu będzie opracowanie nowej procedury przygotowania próbek opartej na cieczach głęboko eutektycznych (DES), zgodnej z zasadami Zielonej Chemii Analitycznej. DES to nietoksyczne i biodegradowalne alternatywy dla tradycyjnych rozpuszczalników; ich właściwości zostaną zoptymalizowane przy użyciu modelowania matematycznego, co pozwoli znacząco ograniczyć zużycie odczynników i zwiększyć zrównoważony charakter procesu analitycznego. Ze względu na rosnącą częstość występowania zaburzeń płodności oraz przyspieszonego starzenia rozrodczego, projekt ma istotny wymiar społeczny i zdrowotny. Dostarczy pierwszych klinicznych dowodów dotyczących możliwości wspierania zdrowia rozrodczego kobiet narażonych na zanieczyszczenia środowiskowe. Dodatkowo uzyskane dane pozwolą oszacować poziom narażenia na wybrane EDC i metale oraz potencjalne ryzyko zdrowotne, stanowiąc podstawę przyszłych zaleceń klinicznych i działań profilaktycznych. Projekt łączy zaawansowane techniki analityczne z podejściem klinicznym, co czyni go unikalnym podejściem do badania wpływu zanieczyszczeń środowiskowych na płodność.
Ponadto, realizowane będą trzy projekty, w których GUMed będzie partnerem w konsorcjum krajowym, a ich kierownikami ze strony Uczelni będą:
prof. Krzysztof Łukaszuk (liderem projektu będzie Politechnika Gdańska): Nowe związki, stare problemy? Wpływ substancji nowej generacji obecnych w produktach konsumenckich na zdrowie reprodukcyjne kobiet
Coraz więcej badań potwierdza narastający globalnie problem zaburzeń płodności - według Światowej Organizacji Zdrowia niepłodność dotyka już ponad 17% dorosłej populacji. Wśród kluczowych czynników ryzyka coraz częściej wskazuje się ekspozycję na substancje chemiczne obecne w środowisku,
żywności oraz produktach codziennego użytku, które mogą zakłócać równowagę hormonalną i negatywnie wpływać na funkcjonowanie układu rozrodczego. Związki te, znane jako substancje endokrynnie czynne (EDCs), stanowią obecnie jedno z najpoważniejszych wyzwań zdrowia publicznego.
W odpowiedzi na regulacje ograniczające stosowanie znanych związków zaburzających funkcje hormonalne - takich jak bisfenol A (BPA), wybrane ftalany czy związki per- i polifluoroalkilowe (PFAS) - w ostatnich latach do produkcji tworzyw sztucznych zaczęto wprowadzać tzw. związki nowej generacji.
Należą do nich m.in. analogi bisfenolu (BPS, BPF, BPAF), nowe plastyfikatory (DINCH, DOTP, ATBC), nowoczesne PFAS (GenX, ADONA) oraz filtry UV (EHMC, BP-3, oktokrylen). Mimo deklarowanej większej neutralności dla zdrowia, coraz więcej badań wskazuje, że wiele z tych związków nadal wykazuje aktywność hormonalną i może niekorzystnie oddziaływać na proces dojrzewania komórek jajowych. Celem projektu jest ustalenie, czy - i w jakim stopniu - związki te występują we krwi i płynie pęcherzykowym (FF) kobiet poddawanych procedurze in vitro, a także czy ich obecność wiąże się ze zmianami w biomarkerach funkcji jajników i poziomu stresu oksydacyjnego. Płyn pęcherzykowy, jako bezpośrednie środowisko rozwijającej się komórki jajowej, stanowi wyjątkową próbkę do oceny rzeczywistej biodostępności tych związków w kontekście płodności. Jednoczesna analiza próbek surowicy krwi pozwoli dodatkowo określić dystrybucję związków chemicznych w organizmie i ich potencjalne różnice między matrycami. Równolegle analizowane będą także stężenia klasycznych związków (np. BPA, DEHP), co umożliwi ocenę, czy ich zamienniki rzeczywiście przyczyniają się do zmniejszenia ekspozycji. Badanie zostanie przeprowadzone na czterech grupach kobiet różniących się profilem klinicznym, co pozwoli uwzględnić wpływ fizjologicznego i hormonalnego zróżnicowania na poziom narażenia i możliwe konsekwencje biologiczne. Wśród uczestniczek znajdą się kobiety z prawidłową rezerwą jajnikową i bez rozpoznanych patologii (grupa kontrolna), pacjentki z zespołem policystycznych jajników (PCOS), kobiety z endometriozą oraz osoby z obniżoną rezerwą jajnikową. Pozwoli to sprawdzić, czy ekspozycja na dodatki chemiczne różni się między grupami oraz czy może być związana z konkretnym typem zaburzeń rozrodczych. Szczególna uwaga zostanie poświęcona współwystępowaniu wielu związków chemicznych oraz potencjalnym efektom ich łącznego działania. W rzeczywistych warunkach organizm jest narażony nie na pojedyncze substancje, lecz na złożone mieszaniny zanieczyszczeń. Dlatego w projekcie zastosowane zostaną nowoczesne metody statystyczne umożliwiające modelowanie efektów łącznych, co pozwoli precyzyjniej ocenić ryzyko wynikające z jednoczesnej ekspozycji na wiele związków chemicznych. W ramach projektu opracowana zostanie także nowoczesna metoda przygotowania próbek FF i surowicy krwi, zgodna z założeniami Zielonej Chemii Analitycznej (GAC). Tradycyjne rozpuszczalniki zostaną zastąpione przez nietoksyczne, biodegradowalne rozpuszczalniki eutektyczne (DES), których skład będzie optymalizowany przy użyciu modelowania komputerowego (COSMO-RS). Rozwiązanie to pozwoli zminimalizować zużycie odczynników i ilość odpadów, przy jednoczesnym zachowaniu wysokiej efektywności ekstrakcji. Wykorzystanie zaawansowanych technik analitycznych oraz nowoczesnego podejścia do oceny narażenia umożliwi pozyskanie pierwszych danych dotyczących obecności związków nowej generacji w płynie pęcherzykowym oraz ich potencjalnego wpływu na zdrowie reprodukcyjne. Wyniki projektu wypełnią istotną lukę w wiedzy, dostarczając informacji niezbędnych do lepszego zarządzania ryzykiem zdrowotnym oraz wspierając przyszłe decyzje regulacyjne w zakresie bezpieczeństwa chemicznego.
dr hab. Kamila Kitowska (liderem projektu Politechnika Krakowska, w projekcie bierze udział również Instytut Farmakologii im. Jerzego Maja Polskiej Akademii Nauk finansowanie dla GUMed to 662 947 zł). Opracowanie wewnątrzkomórkowych modulatorów interakcji 5-HT5A–Gi w roli innowacyjnych
inhibitorów pro-nowotworowej sygnalizacji GPCR
W projekcie zaproponowano zastosowanie wewnątrzkomórkowych modulatorów receptora 5-HT5A w leczeniu trójujemnego raka piersi. Związki te mają łączyć działanie oparte o hamowanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez blokowanie receptorów androgenowych oraz antagonizm receptora 5-HT5AR. Innowacyjne podejście zawarte w tym projekcie zakłada opracowanie związków, selektywnie wiążących się z receptorem od strony wewnątrzkomórkowej, przełamując klasyczny zewnątrzkomórkowy tryb wiązania. Celem tej modyfikacji jest wybiórcze blokowanie sygnalizacji receptora 5-HT5A z białkiem G, czego skutkiem będzie przerwanie onkogennych kaskad sygnałowych.
prof. Piotr Łuczkiewicz (liderem Politechnika Gdańska, finansowanie dla GUMed to 183 780zł): Wielkoskalowe badania numeryczne i doświadczalne łąkotki uwzględniające wielowarstwową strukturę
Obecny projekt jest częścią wieloletnich badań, prowadzony wspólne z naukowcami z Politechniki Gdańskiej, poświęconych przyczynom schorzeń związanych z uszkodzeniami łąkotek stawu kolanowego. W ramach projektu zostaną przeprowadzone badania eksperymentalne na próbkach pobranych z łąkotek, które pozwolą na określenie właściwości poszczególnych warstw łąkotki. Na podstawie skanów z mikrotomografii komputerowej opracowany zostanie model mikrostruktury łąkotki w Metodzie Elementów Skończonych. Opracowany wieloskalowy model łąkotki zostanie następnie wykorzystany w modelu stawu kolanowego do analizy wpływu różnego rodzaju uszkodzeń łąkotki na biomechanikę tego stawu. Model ten, dzięki bardziej realistycznemu opisowi deformacji łąkotki, pozwoli na lepszą ocenę chirurgicznych metod leczenia jej uszkodzeń oraz może przyczynić się do zaprojektowania bardziej anatomicznych implantów łąkotki.
