Interakcje międzykomórkowe tematem publikacji w "Nature Communications"

16.02.2022

Naukowcy z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, Międzynarodowego Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi (ICCVS) Uniwersytetu Gdańskiego, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (UMED) oraz PolTREG S.A. zaobserwowali, że mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) oddają swoje mitochondria limfocytom T regulatorowym (Treg). Zjawisko to istotnie zwiększa aktywność tych ostatnich i może zostać użyte w terapii. Badacze opisali wyniki swoich badań w artykule pt. Mesenchymal stem cells transfer mitochondria to allogeneic Tregs in an HLA-dependent manner improving their immunosuppressive activity opublikowanym w czasopiśmie Nature Communications (IF 14,919). Zaobserwowane zależności stały się ponadto przedmiotem wniosków patentowych GUMed, UG oraz PolTREG S.A. zgłoszonych do Europejskiego Urzędu Patentowego (EPO).

Pomysłodawcą oraz koordynatorką badań jest prof. Natalia Marek-Trzonkowska z Zakładu Medycyny Rodzinnej GUMed, dyrektor ICCVS UG. Wszystkie opisane badania zostały wykonane w Polsce w ramach polskich grantów. Praca jest elementem rozprawy doktorskiej mgr Karoliny Piekarskiej z Zakładu Medycyny Rodzinnej GUMed.

od lewej: prof. Janusz Siebert (KiZ Medycyny Rodzinnej GUMed), dr Adriana Schumacher (KiZ Farmakologii GUMed), dr Hanna Zielińska i mgr Justyna Sakowska (KiZ Immunologii Medycznej GUMed), dr Jan Spodnik (Zakład Anatomii i Neurobiologii GUMed), prof. Natalia Marek-Trzonkowska (ICCVS UG oraz Zakład Medycyny Rodzinnej GUMed), mgr Łukasz Arcimowicz (ICCVS UG), mgr Karolina Piekarska (Zakład Medycyny Rodzinnej GUMed), dr Małgorzata Kurkowiak (ICCVS UG), dr Iwona Pelikant-Małecka (Zakład Medycznej Diagnostyki Laboratoryjnej GUMed), prof. Piotr Trzonkowski (KiZ Immunologii Medycznej GUMed), dr Zuzanna Urban-Wójciuk wraz z najmłodszym członkiem zespołu – córeczką Ulą (ICCVS UG). Na zdjęciu brakuje 4 autorów: prof. Teda Huppa (ICCVS UG), prof. Ewy Słomińskiej (KiZ Biochemii GUMed), mgr. Bogusława Tymoniuka (Klinika Immunologii i Alergii UMED) oraz dr hab. Alicji Renkielskiej (Klinika Chirurgii Plastycznej GUMed).

– Ta praca pokazuje, jak jeden (początkowo dość szalony) pomysł może nagle wykiełkować i niespodziewanie rozwinąć się w wielu wymiarach. Najpierw pracowałyśmy z Karoliną we dwie. Były to dni i noce spędzone w laboratorium. Często zastanawiałyśmy się, czy to, co robimy, jeszcze ma sens, czy może już wykroczyłyśmy poza granice zdrowego rozsądku. Nie zapomnę wzroku Karoliny, gdy decydowałam się jeszcze coś dodatkowo zamrozić, zbankować. Kiedy jednak pojawiły się pierwsze dowody, że to, co początkowo tylko przeczuwałyśmy, rzeczywiście ma miejsce, zaczęłam się zastanawiać, co powinnam zrobić, żeby to odkrycie nie przeszło bez echa. Czego brakuje w naszych badaniach? Co jeszcze powinnyśmy sprawdzić? – mówi prof. Marek-Trzonkowska.

Terapie komórkowe mogą stać się bezpieczną oraz skuteczną metodą leczenia wielu chorób człowieka, w tym nowotworów, chorób autoimmunologicznych czy nadmiernych reakcji zapalnych, które mają miejsce w sepsie czy podczas infekcji wirusowych (w tym COVID-19). Do osiągnięcia tego celu niezbędna jest znajomość mechanizmów komunikacji międzykomórkowej, aby przewidzieć zachowanie komórek po podaniu ich pacjentowi. Limfocyty Treg stanowią wyjątkową populację w układzie immunologicznym. W przeciwieństwie do tzw. konwencjonalnych limfocytów T nie walczą z patogenami, ale hamują działanie innych komórek układu odpornościowego. Zjawisko to jest niepożądane u pacjentów z istniejącą chorobą nowotworową. Komórki Treg są jednak niezbędne, aby chronić nas przed rozwojem chorób autoimmunologicznych oraz alergicznych. Są również potrzebne, aby doszło do wytworzenia tolerancji przeszczepianych narządów. MSC są natomiast multipotencjalnymi (mogącymi różnicować się w różne typy komórek, np. osteoblasty, komórki gleju, chondrocyty) niehematopoetycznymi komórkami progenitorowymi, które występują w organizmie każdego z nas. Ich bogatym źródłem jest m.in. tkanka tłuszczowa.

Trzydniowa kohodowla limfocytów Treg (małe komórki) oraz MSC (duże komórki); w centrum widoczna jest komórka MSC, którą pokrywają limfocyty Treg

W obecnej pracy naukowcy wykazali, że kontakt limfocytów Treg z alogenicznymi (tzn. pochodzącymi od innego dawcy) komórkami MSC wzmaga działanie immunosupresyjne komórek Treg. Limfocyty Treg hodowane w obecności MSC znacznie silniej hamują namnażanie się konwencjonalnych limfocytów T oraz potrafią bardzo szybko rozkładać ATP i AMP w środowisku zewnątrzkomórkowym, prowadząc do akumulacji tolerogennej adenozyny. Zjawisko to może więc zostać wykorzystane w terapii chorób autoimmunologicznych (np. cukrzycy typu 1, stwardnienia rozsianego czy reumatoidalnego zapalenia stawów) oraz do indukcji tolerancji przeszczepianych narządów. Jednocześnie, jeśli podobne zależności mają miejsce w środowisku nowotworu między komórkami autologicznymi, znaczy to, że zahamowanie tej interakcji mogłoby stać się elementem walki z nowotworem. Naukowcy wykazali, że MSC przekazują swoje mitochondria oraz fragmenty błony komórkowej limfocytom Treg oraz że zjawisko to zależy od antygenów HLA. Jak wskazują wyniki badań, MSC tym intensywniej przekazują aktywne mitochondria komórkom Treg, im bardziej różnią się między sobą antygenami HLA.

– Poprzez liczne sploty okoliczności nasze badania wypłynęły jednak na szerokie wody. Stało się tak dzięki połączeniu pracy naukowców z trzech uczelni tj. GUMed, UG, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi oraz firmy PolTREG S.A. Pracując w wielodyscyplinarnym zespole z ludźmi, z których każdy był ciekawy, dokąd nas zaprowadzą te badania i którzy nie pytali, która jest godzina, udało się doprowadzić nasze badania do publikacji na łamach Nature Communications – wyjaśnia prof. Marek-Trzonkowska. – Jak długą drogę przeszliśmy od badań, poprzez analizę danych, opracowanie rycin, dyskusję z recenzentami, wykonanie dodatkowych analiz, wiedzą tylko osoby wymienione wśród autorów oraz ich rodziny. Bardzo się cieszę, że komórki MSC i limfocyty Treg zabrały nas w tę niezwykłą podróż i pokazały nam kilka scen ze swojego sekretnego życia. Mam nadzieję, że fascynacja tym, jak zachowują się komórki, nigdy nie opuści mnie ani osób, które ze mną pracują. Ciekawość oraz entuzjazm są po prostu niezbędne w pracy naukowca.

fot. Paweł Sudara/GUMed